Diabetes Mellitus


Complicações:

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Complicações agudas
Complicações crônicas
1. Hipoglicemia 1. Aterosclerose
2. Cetoacidose diabética 2. Nefropatia
3. Estado hiperosmolar não cetótico 3. Retinopatia
. 4. Neuropatia
. 5. Outras Complicações

Complicações agudas
As principais complicações, por ordem de freqüência de ocorrência, são: hipoglicemia, cetoacidose diabética e estado hiperosmolar não cetótico.

1. Hipoglicemia

A hipoglicemia (<50 mg/dL) resulta de erro no tratamento, envolvendo na maioria das vezes a insulinoterapia e menos freqüentemente as sulfoniluréias.

As manifestações clínicas da hipoglicemia são causadas pela liberação de adrenalina (manifestações neurogênicas) e por manifestações do sistema nervoso central (manifestações neuroglicopênicas).

Os sintomas adrenérgicos: sudorese, taquicardia, tremor, palidez e sensação de mal-estar, ocorrem primeiramente, antes da hipoglicemia tornar-se profunda. É o momento em que o paciente pode se socorrer ingerindo uma fonte de açúcar, seguida pela realização de uma refeição (uma das 3 principais ou complementar).

As manifestações do sistema nervoso central: mudanças de personalidade ou de comportamento, confusão, obnubilação, convulsões e coma, desenvolvem-se depois da glicemia arterial ter atingido valores muito baixos, incapaz de fornecer a energia necessária para as atividades cerebrais. Nesta fase o paciente necessita do auxílio de outra pessoa e freqüentemente de assistência médica em Pronto-Socorro, correndo risco de lesão cerebral definitiva ou até de morte.

Idealmente, antes de ser levado ao Pronto-Socorro para receber glicose hipertônica endovenosa (SG 50% - 20 a 40 mL EV), deveria ser aplicado 1 mg de glucagon IM.

A hipoglicemia noturna pode ser manifestada por pesadelos, sudorese noturna e cefaléia ao levantar-se. Merece avaliação glicêmica e se confirmada, é necessária redução da 2a dose ou dose noturna da insulina de ação intermediária.

Assim, todo paciente tratado com insulina e as pessoas que convivem com ele devem estar alertas para os sintomas e sinais de hipoglicemia e saber como proceder; o paciente deve ter consigo uma fonte de açúcar e cartão de identificação como diabético.

No diabético tratado com insulina, principalmente o de tipo 1, os níveis de insulina (recebida exogenamente) não podem diminuir com o exercício ou jejum (não previstos). Assim, a utilização periférica de glicose não diminui ou até aumenta (músculo em exercício) e a liberação de AGL continua inibida. Mais, a produção hepática de glicose estimulada pelo glucagon é bloqueada pela ação insulínica.

Além do diabético tipo 1 ser muitas vezes incapaz de impedir a ocorrência de hipoglicemia, sua defesa com a liberação dos hormônios contra-reguladores está prejudicada, principalmente após 15 anos de doença. Esta resposta deficitária torna o diabético tipo 1 vulnerável a hipoglicemias prolongadas, o que pode causar dano cerebral definitivo e morte.

A terapia intensiva com insulina para o diabético tipo 1 é desejada, pois é capaz de diminuir ou postergar o desenvolvimento das complicações vasculares, todavia, se associa, inevitavelmente, a maior número de episódios de hipoglicemia. Tal fato acarreta menor percepção da hipoglicemia pelo paciente (“hypoglycemia unawareness”) por liberação mais tardia (ou a níveis glicêmicos mais baixos) dos hormônios contra-reguladores, o que não é desejado e evitável por diminuição da ocorrência de hipoglicemias. Decorre de um rebaixamento do limiar de hipoglicemia, cujos mecanismos não estão bem esclarecidos.

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2. Cetoacidose Diabética (CAD):

Descompensação aguda do diabetes, geralmente de tipo 1, que pode ocorrer como forma de apresentação do DMT1, ou ser precipitada por estresse, transgressão alimentar ou omissão da insulina, ou resultar de período mais longo de mal controle metabólico. É estado catabólico caracterizado por deficiência grave de insulina associada à elevação do glucagon e demais hormônios contra-reguladores. Tal ambiente hormonal causa:
- dimunição da utilização periférica de glicose e aumento da sua produção endógena (fígado)
- aumento da lipólise
- aumento da proteólise

Obs.: Rever Tabela 1

A história geralmente revela poliúria, polidipsia, polifagia e perda de peso por período de 3 a 7 dias. Tais sintomas são seguidos por náuseas e vômitos (cetogênese), respiração profunda ou de Kussmaul (compensação da acidose metabólica), hálito cetônico (acetona), fraqueza e diferentes graus de obnubilação. O quadro clínico completa-se com diversos graus de desidratação e de acidose metabólica. O quadro é tanto mais grave quanto mais evoluído estiver e, portanto, próximo do choque hipovolêmico. Assim, a hipotensão arterial é um sinal de gravidade deste quadro.



Figura 14 - Conseqüências metabólicas da falta de insulina agravada por excesso de glucagon

Os achados laboratoriais iniciais são: hiperglicemia (menor que no estado hiperosmolar), glicosúria, cetonemia, cetonúria e aumento dos triglicérides plasmáticos. Apesar das perdas, os níveis plasmáticos de Na+ e K+ são geralmente normais, o Na+ na faixa limite inferior/normal e o K+, normal/limite superior. Na gasometria arterial: pH baixo e bicarbonato diminuído; osmolaridade sangüínea aumentada (menor que no estado hiperosmolar). O hemograma é de estresse ou infeccioso (se processo infeccioso for a causa desencadeante).

Tabela 2. Dados laboratoriais iniciais nas descompensações mais graves do diabetes mellitus.

Plasma
Cetoacidose Diabética
Estado Hiperosmolar não cetótico
Glicose (mmol.L-1/mg.dL-1)
26/475
65/1166
Sódio (mmol/L)
132
144
Potássio (mmol/L)
4,8
5
Bicarbonato (mmol/L)
<10,0
17
Uréia (mmol.L-1/mg.dL-1)
9/25
31/87
Acetoacetato (mmol/L)
4,8
ND
ß-Hidroxibutirato (mmol/L)
13,7
ND
Ácidos graxos livres (mmol/L)
2,1
0,73
Lactato (mmol/L)
4,6
ND
Osmolaridade (mmol/kg)
310
384
ND: não dosado

Aos quadros clínico e laboratorial associar-se-ão os dados da doença infecciosa ou não, quando esta for a causa desencadeante.

O diagnóstico de CAD é de pouca complexidade. A diminuição da consciência e a presença de cetoacidose geralmente são de fácil diferenciação da hipoglicemia num paciente diabético em termos clínicos e laboratoriais (glicemia capilar e detecção de corpos cetônicos na urina).
A CAD é uma acidose com “anion gap”, isto é, a fração aniônica não mensurável é maior que 16 mM/L (calculada pela fórmula: [Napl+ + Kpl+] – [Clpl- + HCO3pl]). As principais causas deste tipo de acidose além da CAD, da qual se diferenciam em aspectos clínicos e laboratoriais são: cetoacidose alcoólica, acidose lática, insuficiência renal e alguns envenenamentos (por ex.: glicol etileno, álcool metílico).

Apresentamos os princípios básicos do tratamento, sendo que a conduta em detalhe encontra-se disponível nos setores de atendimento de emergência de nosso hospital.

a) Reposição de líquidos e eletrólitos

A hipovolemia e o colapso vascular são causa de morte na cetoacidose não complicada, sendo a correção do déficit volêmico prioridade terapêutica. A reposição volêmica isoladamente (sem administração de insulina) pode diminuir os níveis glicêmicos e dos hormônios contra-reguladores, mas não reverte a acidose. A administração de insulina concomitantemente à hidratação é sempre necessária.

A deficiência média de líquidos em adultos é de 3 a 5 L, que deve ser reposta em cerca de 12 horas em velocidade decrescente. Geralmente inicia-se com infusão de solução salina ou fisiológica (0,9%) na velocidade de 1 a 2 L em 2 h. Quando a glicemia atinge o valor ≤250 mg/dL a solução salina deve ser substituída por solução glicosada ou glicofisiológica a 5%.

Os níveis plasmáticos de K+ diminuem com o início da ação insulínica, que estimula o retorno do K+ para o espaço intracelular. Assim, após a primeira hora de tratamento, tendo-se assegurada função renal adequada, infusão de K+ diluído em SF, em Y, deve ser iniciada. A velocidade de infusão (nunca rápida) é determinada pela concentração plasmática de K+, que deve ser verificada a cada 2 horas.

b) Terapia insulínica:

Todos pacientes em cetoacidose diabética requerem insulina humana regular (ou análogo correspondente), administrada por via endovenosa preferencialmente, ou se não possível, por via intramuscular. Geralmente, administra-se uma dose inicial em bolo de 20 U seguida por 6 a 10 U/h EV por meio de bomba de infusão (ou 5 U/h IM). Este sistema de administração de insulina deve ser mantido até não haver mais cetonúria. A partir daí passa-se ao esquema de insulina regular no SC a cada 4-6 h, quando o paciente já deve estar se alimentando por V.O. Após 48 h neste esquema, pode-se passar para o sistema de insulina humana de ação intermediária, associada ou não a de ação rápida, no SC.

c) Administração de bicarbonato:

Só está indicada em casos de acidose severa ou seja, pH ≤7,0 ou ≤7,1, que prejudica a contratilidade miocárdica e esta, associada à depleção de volume, pode causar o choque. A infusão de bicarnonato de sódio deve ser feita concomitantemente ao início do tratamento, na metade da dose calculada, em cerca de meia hora. Após meia hora do término da infusão, deve-se repetir a gasometria, que geralmente está melhorada, não havendo necessidade de repetição da infusão.

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3. Estado hiperosmolar não cetótico (EHNC):

É a descompensação metabólica aguda do DM, principalmente do tipo 2. Este estado catabólico é caracterizado por hiperglicemia e desidratação extremas.

Em comparação com a CAD temos maior grau de hiperglicemia e desidratação e ausência de cetoacidose. Estas diferenças têm como fator básico a maior produção de insulina pelas células ß nos diabéticos tipo 2 em relação aos de tipo 1. A quantidade de insulina produzida seria suficiente para impedir a lipólise mas não para bloquear a produção endógena (hepática) de glicose e estimular a utilização periférica de glicose.

O EHNC freqüentemente ocorre em pacientes mais idosos, quando uma doença intercorrente causando estresse eleva os níveis dos hormônios contra-reguladores, com aumento da produção endógena de glicose, e prejudica a capacidade de ingestão de fluidos. Com a diminuição da volemia extracelular, a capacidade de excreção urinária de glicose diminui, enquanto continua sendo lançada glicose pelo fígado num espaço circulatório diminuído. Temos então elevados níveis de glicemia e de osmolaridade plasmática, como mostrado na Tabela 2.

Com o evoluir do quadro ocorre disfunção do sistema nervoso central (provavelmente por desidratação intracelular) com agravamento da disposição para ingerir água e conseqüentemente intensificação da hiperglicemia, hiperosmolaridade e desidratação. Acidose metabólica pode ocorrer que é decorrente do acúmulo de ácido láctico. A acidose lática então, ocorre no EHNC mais freqüentemente que na CAD e resulta da hipovolemia e hipoperfusão tecidual, que favorece a glicólise anaeróbica nos tecidos e dificulta a metabolização do ácido lático formado.

O evento precipitante – por ex.: AVC, IAM, pneumonia – pode dominar o quadro metabólico ou vice-versa. O quadro clínico compõe-se principalmente de desidratação intensa e distúrbios neurológicos, que envolvem: diferentes graus de diminuição da consciência, convulsões focais ou generalizadas, hemiplegia rapidamente reversível. Não há a respiração de Kussmaul compensatória.

Os principais dados laboratoriais são os elevados níveis glicêmicos e de osmolaridade plasmática Tabela 2. Os níveis de uréia e de creatinina se elevam devido à insuficiência pré-renal. Se a osmolaridade plasmática não pode ser medida diretamente podemos calculá-la com a fórmula:

Osmolaridade plasmática = 2 [Napl++ + Kpl+] + Glicosepl + Uréiapl

O diagnóstico é feito de forma relativamente fácil diante de hiperglicemia extrema não acompanhada de cetonemia. Maior desafio diagnóstico é elucidar a causa precipitante e verificar se há lesão cerebral.

Às vezes, o EHNC ocorre apenas por dose insuficiente de insulina ou de sulfonilúreias, principalmente se o paciente repõe a perda de fluidos com refrigerantes. Lembramos ainda, que o EHNC pode ser causado iatrogenicamente, quando num paciente diabético administramos algumas drogas (glicocorticóides, diuréticos), alimentação enteral ou parenteral hipercalóricas, infusão de solução glicosada hipertônica e diálise peritoneal com solução contendo glicose.

O tratamento é semelhante ao da CAD, devendo-se destacar dois aspectos: há necessidade de maior reposição volêmica e menor de insulina.

A reposição volêmica é o aspecto mais importante do tratamento. O déficit pode atingir 10 L ou mais, dos quais os primeiros 2 a 3 L devem ser infundidos rapidamente, com monitoramento da pressão venosa central, nos pacientes mais idosos. A metade da reposição de líquidos necessária deve ser feita nas primeiras 6 h. Geralmente é necessário iniciar com solução salina a 0,45%, depois passa-se para a 0,9% e finalmente, quando a glicemia atingiu 250 mg/dL ou menos, deve-se substituí-la por SG ou SGF a 5%.

Com a reposição volêmica, há diminuição dos níveis circulantes dos hormônios contra-reguladores e é re-estabelecida a excreção renal de glicose, com diminuição dos níveis glicêmicos. Todavia, para normalização glicêmica é necessária a administração de insulina via endovenosa (preferencialmente) ou intramuscular nas doses: 10 U em bolus e 5 a 10 U/h.

A reposição de potássio, após a primeira ou segunda hora de tratamento, é necessária. Se houver acidose lática deve-se corrigi-la com bicarbonato de sódio.

No paciente mais idoso no EHNC e também na CAD está indicada a prevenção da trombose vascular.

O tratamento bem conduzido da CAD e do EHNC evita suas principais complicações: choque, edema cerebral, trombose venosa profunda, infecções, síndrome do desconforto respiratório.

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Complicações Crônicas

Desde a disponibilidade da insulina e dos antibióticos, o número de mortes pelas complicações metabólicas agudas diminuiu, e a morbidade e a mortalidade no DM tipo 1 e tipo 2 resultam geralmente das complicações degenerativas da doença.

Tradicionalmente, as complicações microvasculares compreendem a retinopatia, nefropatia e neuropatia, enquanto as complicações macrovasculares referem-se à aterosclerose e suas seqüelas (AVC, IAM, gangrena).

A relação entre as complicações diabéticas e os distúrbios metabólicos do diabetes (principalmente a hiperglicemia) ficou estabelecida inequivocamente pelo “Diabetes Control and Complications Trial (DCCT)”. O “DCCT” é um estudo prospectivo, multicêntrico, norte-americano, designado para testar o efeito de um melhor controle glicêmico no desenvolvimento das complicações crônicas em diabéticos tipo 1. Um grupo destes pacientes passou a seguir o tratamento intensivo com insulina, e outro o tratamento convencional (geralmente 2 doses diárias de insulina de ação intermediária). Após um período médio de seguimento de 6,5 anos observou-se uma diminuição de 40 a 60% na ocorrência ou evolução das microangiopatias no grupo com o tratamento intensivo em relação ao com o tratamento convencional.

Pouco depois, outro estudo multicêntrico e prospectivo no Reino Unido, envolvendo 5102 diabéticos tipo 2 por 10 anos (“UKPDS”), observou que a redução de 1% no valor da HbA1C e portanto a melhoria do controle glicêmico pelo tratamento com antidiabéticos orais e/ou insulina causava redução de 35% das complicações microvasculares e de 18% do infarto agudo do miocárdio e que a diminuição da pressão arterial para valor médio de 144/82 mmHg proporcionou diminuição significativa da mortalidade e morbidades vasculares.

Devemos lembrar que, embora menor, há também a contribuição de fatores genéticos, ainda pouco esclarecidos.

Nas várias complicações diabéticas 3 mecanismos podem estar envolvidos:
aumento da glicação de proteínas, aumento da atividade da via do poliol e alterações hemodinâmicas

Glicação de Proteínas:

Na presença de hiperglicemia a glicose pode ser incorporada à proteína, sendo os resíduos lisina e valina os sítios primários, numa reação não enzimática. As proteínas assim glicadas têm sua estrutura alterada bem como distúrbios de suas funções.

Todas as proteínas do organismo podem ser glicadas. Um exemplo é a hemoglobina (HbA), cuja glicação ocorre na valina terminal da cadeia ß, com alteração de sua carga elétrica de superfície, que proporciona sua identificação como HbA1C, por métodos de eletroforese ou de cromatografia. Também sua função fica prejudicada, diminuindo sua capacidade de liberar O2 aos tecidos. A HbA1C, por suas características estruturais específicas, pode ser quantificada e fornece um índice do valor glicêmico integrado, correspondente ao período de vida da hemácia, que é normalmente de cerca de 100 a 120 dias.

Outro exemplo é o da albumina glicada ou frutosamina, que também pode ser medida. Por ser metabolizada mais rapidamente que a HbA1C, reflete o controle glicêmico de período mais curto, isto é, de cerca de 10 a 15 dias.

As proteínas glicadas não enzimaticamente lentamente formam complexos protéicos fluorescentes denominados “advanced glycation end products” ou “AGES”. Os “AGES” ligam-se a seus receptores nos tecidos causando danos. No endotélio a presença dos “AGES” causa ativação de macrófagos, liberação do TNF-α, citocinas e fatores de crescimento com espessamento de parede, diminuição de óxido nítrico (NO) com menor resposta vasodilatadora, aumento da permeabilidade. Temos assim, a importante conseqüência, da disfunção do endotélio em geral.

Alguns outros exemplos de disfunções de proteínas glicadas: o colágeno glicado é mais insolúvel e mais resistente à digestão pela colagenase, podendo contribuir para o espessamento da membrana basal capilar; a glicação da parede da hemácia favorece a hemólise e diminui sua capacidade de se deformar e, portanto, seu transporte de oxigênio aos tecidos; a glicação da mielina contribui para a diminuição da condução nervosa; a glicação da parede dos leucócitos pode causar diminuição das funções dos granulócitos: quimiotaxia – diapedese – fagocitose – ativiade bactericida e dos linfócitos T e B; e a glicação do fator de von Willebrand contribui para a aumentada agregação plaquetária observada no diabético mal controlado.

Ainda, as proteínas glicadas podem se tornar antigênicas desencadeando a formação de anticorpos e reação inflamatória.

A aminoguanidina é agente antioxidante que bloqueia a glicação das proteínas (estudos experimentais).

Via do Poliol:



Com a elevação dos níveis glicêmicos há aumento de atividade desta via. A aldose redutase está presente na retina, papilas renais, cristalino, células de Schwann e aorta. O acúmulo de sorbitol nos tecidos, principalmente naqueles cuja entrada de glicose é independente da insulina, provoca entrada de água nas células, uma vez que é molécula osmoticamente ativa. Há inibição da Na+/K+ATPase e diminuição de mioinositol. Observa-se então, diminuição da velocidade de condução nervosa seguida por degeneração da mielina da fibra nervosa. Ainda, a frutose também se liga não enzimaticamente às proteínas, com os mesmos danos causados pela glicose.

Têm sido sintetizados inibidores da aldose redutase, que, se administrados no início da neuropatia, induzem melhora sintomática e da função da fibra nervosa.

Distúrbios Hemodinâmicos:

Por seu efeito osmótico, a hiperglicemia atrai água, aumentando a pressão hidrostática no leito dos capilares (principalmente dos glomérulos renais), o que por sua vez aumenta a filtração de proteínas e macromoléculas através da membrana basal capilar (e mesângio), com espessamento da mesma. Uma visão geral das vias pelas quais a hiperglicemia causa as complicações crônicas do diabetes é apresentada na Figura 16 a seguir:


Figura 15 - Vias pelas quais a hiperglicemia causa as complicações crônicas do diabetes mellitus. AGE: produtos finais da glicosilação avançada; DAG: diacilglicerol; PKC: proteína quinase C (Adaptado de Williams Textbook of Endocrinology)

Mais recentemente, foi proposta uma via comum para os mecanismos antes descritos, causadores das complicações crônicas do diabetes: a produção de superóxido (O2-) pela célula endotelial.

A hiperglicemia por meio do GLUT 1 (independente da insulina) na célula endotelial, eleva a concentração de glicose desta, com estimulação da glicólise e da cadeia de transporte de elétrons na mitocôndria, e produção aumentada de O2-. Este, per se ou por indução de outras alterações como: formação do ânion peróxi-nitrito (ONOO-) e depleção do NO (fator de vasodilatação produzido no endotélio), causa ativação da via do poliol, da formação dos “AGES”, do fluxo da hexosamina e da reação inflamatória com liberação de citocinas e disfunção endotelial. Todos estes mecanismos, finalmente, causam as complicações crônicas do DM.

Felizmente, medicamentos de que dispomos e que são utilizados no tratamento dos diabéticos atuam beneficamente também como antioxidantes: as tiazolinedionas (diminuição da resistência à insulina), diminuindo a formação do ONOO-; as estatinas (diminuição da síntese de colesterol), aumenando os níveis de NO e diminuindo os de O2-; os inibidores da enzima conversora da angiotensina (IECA) e os bloqueadores dos receptores da angiotensina-1 (anti-hipertensivos). A vitamina E é também um anti-oxidante, atuando como inibidor da peroxidação dos lípides. Lembramos que todos estes medicamentos atuam numa determinada reação entre as múltiplas formadoras dos radicais livres oxidantes. Daí, contribuem para diminuir a evolução das complicações crônicas, mas não para impedir sua ocorrência.

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1. Aterosclerose

O DM é um fator de risco para a aterosclerose, particularmente na mulher. As complicações macrovasculares: infarto do miocárdio (IAM), acidente vascular cerebral (AVC) e gangrena em membros inferiores, são responsáveis por 80% das mortes dos diabéticos tipo 2, 60% sendo atribuíveis a doença isquêmica do coração. As síndromes ateroscleróticas nos diabéticos não se distinguem clinicamente daquelas em não-diabéticos, todavia, ocorrem de forma mais precoce e intensa nos primeiros, além de ser mais elevada a incidência de IAM silencioso nos diabéticos.


Figura 16 - Infarto agudo do miocárido - Ventrículo Esquerdo (Clinical Diabetes an Illustrated text)

Mecanismos patogenéticos da aterosclerose:
Fatores genéticos predisponentes;
Dislipidemia: 1) aumento triglicérides séricos por: fatores genéticos, excesso de carboidratos na alimentação, deficiência de insulina; 2) aumento do colesterol total e da fração LDL séricos por: fatores genéticos, excesso de gordura saturada na alimentação, glicação e peroxidação da LDL que se acumula e se torna aterogênica; 3) diminuição do HDL colesterol sérico, por glicação que acelera seu catabolismo.
Distúrbios da coagulação sangüínea: há ativação da mesma por aumento da agregação plaquetária, do fator de von Willebrand (ambos por efeito de sua glicação) e do inibidor do ativador do plasminogênio 1 (PAI-1) (liberado do tecido adiposo – DM tipo 2 obesos).
Disfunção endotelial (radicais livres oxidantes).

Está indicado o uso do ácido acetil-salicílico (AAS) na dose de 100 mg/dia nos diabéticos a partir dos 30 anos de idade; a dose diária é aumentada para 200 mg quando há macroangiopatia manifesta.
* Recomenda-se leitura complementar em livros de Patologia e Medicina Interna.

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2. Nefropatia

A nefropatia diabética é responsável por porcentagem significativa de pacientes em regime de diálise renal crônica, sendo nos Estados Unidos de cerca de 50%. É a principal causa de morte dos diabéticos tipo 1.
O quadro histopatológico é de glomeruloesclerose difusa ou nodular (Doença de Kimmelstiel-Wilson): espessamento de membrana basal dos capilares glomerulares, depósito de macromoléculas no mesângio, proliferação do mesângio, hialinose das arteríolas glomerulares aferente e eferente.
A história natural da nefropatia diabética é resumida na Tabela 3 abaixo:

Tabela 3. Curso clínico da nefropatia diabética.

Anos após início do diabetes
Curso Clínico
0
Aumento de volume e função dos rins, microalbuminúria reversíveis pelo tratamento insulínico meticuloso
2
Espessamento da membrana basal glomerular e aumento da matriz mesangial
10-15
Período silencioso: sem proteinúria; microalbuminúria pode estar presente, especialmente após exercício físico (>30 µg/min)
10-20
Proteinúria intermitente inicialmente e depois, persistente (>0,5 g/24 h), indicativo de início do declínio contínuo da função glomerular
>15-20
Azotemia que tem início em média após 17 anos de diabetes
Período urêmico: podem estar presentes retinopatia, hipertensão e síndrome nefrótica

Assim, clinicamente, a nefropatia diabética manifesta-se como aumento da microalbuminúria levando à Síndrome Nefrótica e IRC, sendo os controles glicêmico e pressórico de fundamental importância para retardar o seu início e evolução.

Os principais mecanismos patogenéticos são: hiperperfusão renal (inicial), glicação de proteínas no endotélio e mesângio glomerulares e fatores genéticos.

A administração de um dos inibidores da ECA ou do receptor da angiotensina em diabéticos normotensos e com aumento da microalbuminúria tem sido benéfica em lentificar a diminuição da função renal e em diminuir a excreção urinária de albumina. Estes medicamentos também são os de primeira escolha para o tratamento da hipertensão arterial; a pressão arterial não deve ultrapassar 130x85 mmHg.

Quando o clearance de creatinina cai abaixo de 20 ml/min, deve-se iniciar o tratamento dialítico: via peritoneal, contínuo, ambulatorialmente, se não há perspectiva de transplante renal; ou hemodiálise pré-transplante renal. Alguns pacientes toleram bem o tratamento dialítico crônico, mas, para muitos a qualidade de vida fica prejudicada pelas complicações cardíacas, vasculares periféricas ou oftalmológicas. Em alguns Centros a taxa de sobrevida de 5 anos após o transplante renal é tão alta quanto 65% e a de 10 anos aproxima-se de 45%.
* Recomenda-se leitura complementar em livros de Patologia e Medicina Interna.


Figura 17 - Completa hialinização do glomerulo na nefropatia diabética avançada (Clinical Diabetes an Illustrated text)

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3. Retinopatia

Embora, o diabetes seja a principal causa de cegueira no adulto, nos Estados Unidos, o risco de cegueira num paciente diabético é pequeno, provavelmente menor que 10%. Quase todos diabéticos tipo 1 têm alguma manifestação de retinopatia após 15 anos de doença e 67% apresentam retinopatia proliferativa após 35 anos de diabetes.
A retinopatia diabética é classificada em dois estágios evolutivos: a retinopatia não-proliferativa (também denominada de simples ou “background”) e a proliferativa, cujas lesões são apresentadas na Tabela 4 abaixo:

Tabela 4. Lesões de retinopatia diabética.

Não Proliferativa Proliferativa
Aumento da permeabilidade capilar
Dilatação e obstrução capilares
Microaneurismas
“Shunts” arteriovenosos

Veias dilatadas

Hemorragias
Exsudatos algodonosos
Exsudatos duros
Neovasos
Cicatrizes (retinite proliferante)
Hemorragia vítrea
Descolamento retina

As lesões da retinopatia têm início e evoluem impulsionadas pelas tentativas do organismo suprir O2 necessário ao tecido retiniano. A retinopatia proliferativa é quadro grave, evoluindo para a cegueira dentro de 5 anos de sua instalação em 40% dos diabéticos tipo 1 e em 60% dos diabéticos tipo 2.

Os principais mecanismos patogênicos envolvidos são: fatores genéticos, glicação de proteínas, ativação da via do poliol, liberação de fatores de crescimento e disfunção endotelial.

O diagnóstico da retinopatia inicial (vasos dilatados e tortuosos, microaneurismas) é facilitado pela realização do exame fundoscópico acompanhado da angiografia com fluoresceína.

Deve-se ter como objetivo um bom controle glicêmico para se retardar o início e a evolução da retinopatia. Uma vez diagnosticada, deve-se continuar buscando o melhor controle glicêmico possível, e o paciente deve ser também acompanhado pelo oftalmologista.

O tratamento de fotocoagulação da retina com laser é atualmente preconizado já na fase de retinopatia pré-proliferativa. Com este tratamento há destruição da área hipóxica, deixando de haver os estímulos para oxigenação da mesma e diminuindo as necessidades de O2 do tecido retiniano como um todo. Em caso de hemorragia vítrea está indicada a vitrectomia desde que não haja retinopatia proliferativa avançada.
* Recomendamos leitura complementar em livros de Patologia e Medicina Interna.


Figura 18 - Retinopatia diabética (Clinical Diabetes an Illustrated text)

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4. Neuropatia

Aproximadamente 7 ou 8% dos diabéticos tipo 2 apresentam neuropatia no momento do diagnóstico, o que aumenta para 50% após 25 anos de doença. A neuropatia autonômica, nas suas várias formas de expressão, é subdiagnosticada, sendo a impotência sexual a das mais freqüentes e de manifestação mais precoce nos diabéticos de tipo 1 e tipo 2. Deve-se ressaltar que nos diabéticos tipo 2 a impotência sexual resulta freqüentemente da neuropatia e aterosclerose (macroangiopatia).

Consideram-se três formas estabelecidas de neuropatia diabética:
a) Mononeuropatia
b) Polineuropatia Periférica e Simétrica
c) Neuropatia Autonômica

a) A mononeuropatia diabética pode envolver nervos periféricos e cranianos, causando paralisia motora (exs.: mão e pé caídos, ptose palpebral) unilateral. O componente vascular do nervo parece ser o mais comprometido, causando hipóxia do tecido nervoso. Comumente as síndromes mononeuropáticas se resolvem espontaneamente após alguns dias a algumas semanas. Outras formas de manifestação:
- A radiculopatia é uma forma rara de dor da parede torácica ou abdominal que pode mimetizar herpes zoster ou abdômen agudo, respectivamente.
- A amiotrofia diabética é caracterizada por atrofia, dor e fasciculações dos músculos das cinturas escapular e pélvica. Mais freqüente mas, subdiagnosticada é a atrofia dos músculos interósseos e das eminências tenar e hipotenar das mãos e regiões correspondentes dos pés. Pacientes com esta forma de neuropatia geralmente têm DM tipo 1 ou tipo 2 há pelo menos 20 anos.

b) A polineuropatia periférica e simétrica é a manifestação mais comum de neuropatia diabética periférica, havendo perda sensorial ascendente nas extremidades, inicialmente nos membros inferiores (em bota) e secundariamente nos membros superiores (em luva).

No início, o paciente é geralmente assintomático, apresentando diminuição da velocidade de condução nervosa e às vezes, também alterações ao exame neurológico (hiporreflexia profunda, diminuição de um ou mais tipos de sensibilidade).

Os sintomas mais comuns são parestesias – dormência, formigamento e queimação – em membros inferiores, que pioram à noite. Dor pode estar associada ou desenvolver posteriormente, também se intensifica à noite (então ocorre em repouso, se diferenciando da claudicação intermitente), pode ser espontânea ou ser desencadeada por estímulos mínimos, como o toque do lençol. A dor pode ser muito intensa.

Com a evolução da neuropatia há degeneração do nervo, com desaparecimento da dor. Nesta fase o paciente está sujeito a sofrer traumatismos em pele e articulações, principalmente em pés, sem perceber, causando calos, úlceras (MAL PERFURANTE PLANTAR) e artropatia neuropática (ARTICULAÇÕES DE CHARCOT). O principal mecanismo patogenético envolvido é o da ativação da via do poliol (hipótese metabólica).

Síndrome do pé diabético:

É conseqüência da insuficiência vascular (macro e microangiopatias) e neuropatia periférica e por sua freqüência e gravidade merece ser ressaltada.

Devido à diminuição sensorial o pé sofre continuamente traumas – desde pressões em locais não habituais ao caminhar, sapatos não bem adaptados, até o pisar sobre objetos perfurantes. A pele mal irrigada facilmente se rompe aos traumas. Temos então a formação de úlcera, pouco dolorosa, mas que pela insuficiência vascular é de difícil cicatrização, evoluindo com freqüência para infecção, que pode chegar à osteomielite (recomenda-se avaliação por RX do pé diabético, principalmente se há dificuldade maior de cicatrização) e a gangrena, que necessita de amputação de extensão variável .

O aspecto mais importante na conduta em relação ao pé diabético é a sua profilaxia. Os pés dos pacientes diabéticos devem ser observados com freqüência em busca de pontos que estejam sendo traumatizados, higienizados e hidratados. Os calos devem ser removidos com lixas suaves e as unhas cortadas em linha reta. Os sapatos devem ser adequados (com palmilhas ou ortopédicos). Deve-se proibir o andar descalço. Idealmente, o paciente deveria ser acompanhado por um podólogo. O pé diabético é talvez, das complicações diabéticas, a mais prevenível, usando medidas relativamente simples.


Figura 19 -Úlcera perfurante plantar (Clinical Diabetes an Illustrated text)

c) As manifestações de neuropatia autonômica são várias, podendo resultar da desnervação simpática ou parassimpática de qualquer órgão. Diminuem muito a qualidade de vida do paciente. O seu diagnóstico é subestimado devido à falta de avaliação específica regularmente. Citaremos as mais freqüentes:

Sistema gênito-urinário:

Disfunção sexual masculina: (ejaculação retrógrada/impotência sexual)
No diabético tipo 2 resulta geralmente da neuropatia e vasculopatia. A neuropatia resulta da destruição nervosa e falência de geração de NO, fundamentalmente. Como tratamento, tem se dado preferência aos vasodilatadores locais (ex.: citrato de sildenafil) à prótese peniana.

Bexiga neurogênica
Pode progredir sem outros sintomas além de intervalos crescentes entre duas micções e permanecer não-diagnosticada até ocorrer infecção urinária ou retenção urinária de repetição. O exame físico revela macicez suprapúbica à percussão e menos comumente, uma massa à palpação. O diagnóstico é firmado por exame de RX ou de cistometria; o quadro é de uma bexiga de parede fina, distendida e atônica. O tratamento é insatisfatório. Inicialmente, pode-se estimular o esvaziamento vesical, com a manobra de “Crede”, a cada 3 horas. Nos casos mais graves pode ser necessária sondagem permanente. O risco de infecção urinária é grande, sendo necessária quimioterapia crônica.

Ambos distúrbios do trato gênito-urinário ocorrem em até 75 a 80% dos pacientes diabéticos com maior duração da doença.

Sistema gastrointestinal:
Sintomas gastrointestinais podem ocorrer em 3/4 dos diabéticos e pode acometer qualquer porção do sistema.

Gastroparesia diabética:
A desnervação vagal retarda o esvaziamento gástrico e prejudica a secreção gástrica de HCl causando empachamento pós-prandial, náuseas e vômitos. Há também perda das contrações, que propiciam a varredura de detritos e bactérias do estômago e intestino delgado superior, permitindo o crescimento bacteriano nestas regiões.
Os níveis aumentados de somatostatina na deficiência de insulina podem ter implicação nesta alteração motora. A metoclopramida é o tratamento de escolha, aumentando o esvaziamento gástrico e tendo um efeito central antiemético. A cisaprida é uma terapia alternativa.

Distúrbios do hábito intestinal:
Constipação ocorre em cerca de 2/3 dos diabéticos. É geralmente intermitente e pode alternar-se com diarréia. A diarréia é predominantemente noturna, pode-se acompanhar de incontinência fecal, por disfunção do esfíncter anal e a esteatorréia é componente menor. A diarréia pode ser desencadeada pelo ato de alimentar-se, devido à exacerbação do reflexo gastrocólico. Pode haver supercrescimento bacteriano no intestino delgado quando o tratamento com tetraciclina resulta eficaz.
Lembramos que no paciente diabético ocorre com maior freqüência a diarréia pela enteropatia glúten-induzida e por insuficiência pancreática exócrina, sendo nesta última, componente de destaque, a esteatorréia.
Para a constipação intestinal indica-se, inicialmente maior ingestão de fibras e água e atividade física e, posteriormente com a maior gravidade do quadro, laxantes e lavagem intestinal periódica. Comumente obtém-se boa resposta à diarréia com loperamida.

Sistema cardiovascular:
Taquicardia crônica: a freqüência cardíaca se mantém elevada, mesmo ao repouso; resulta de disfunção parassimpática, que geralmente precede a simpática.

Hipotensão postural: resulta da insuficiência dos barorreceptores (arco aórtico e seio carotídeo), da redução da secreção de catecolaminas e da incapacidade de aumentar a freqüência de pulso. É disfunção simpática, predominantemente. O tratamento envolve elevação da cabeceira da cama, uso de meia elástica, aumento da ingestão de sal e, nos casos mais graves, prescrição de fluorohidrocortisona (mineralocorticóide).
A disfunção cardíaca parassimpática pode ser demonstrada pela medida das variações do intervalo R-R ao ECG durante manobra de Valsalva, ou respiração profunda, ou à mudança brusca de posição: de decúbito dorsal para ortostática. A disfunção cardiovascular simpática pode ser avaliada pela medida da PA à mudança de decúbito: posição supina para ortostática (tem-se maior queda pressórica) ou a exercício isométrico (tem-se menor elevação pressórica).

Diante da neuropatia diabética é fundamental a prevenção das complicações inerentes, como traumas em membros inferiores e infecções urinárias. O melhor controle glicêmico melhora a velocidade de condução nervosa. A neuropatia dolorosa deve ser tratada com antidepressivos tricíclicos (ex.: amitriptilina) ou carbamazepina, ou mesmo fenitoína. Os inibidores da aldose redutase parecem ser eficazes se introduzidos bem no início do quadro de neuropatia, prevenindo sua evolução.

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5. Outras complicações

Catarata: é do tipo senil, que ocorre mais precocemente e com maior freqüência nos diabéticos de tipo 2. Sua freqüência nos diabéticos tipo 1 tem sido relatada de 4 a 10%.

Glaucoma: é de ocorrência mais elevada nos diabéticos, principalmente de tipo 2.

Dermopatias: manchas hipercrômicas em pernas; “necrobiose lipoídica diabeticorum”; piodermites; micoses.

Miocardiopatia: há aumento do coração com hipofunção (ICC), resultante de lesão dos capilares miocárdicos. É difícil de ser diferenciada de e muitas vezes se associa a outras causas comuns de miocardiopatia nos diabéticos como: aterosclerose e hipertensão arterial.

Infecção Urinária: Nos diabéticos acompanhados por nós e caracterizados por serem predominantemente do tipo 2, do sexo feminino e terem a doença de longa duração, observamos 24,7% de bacteriúria significativa, sendo 67,9% assintomáticas.

Tireopatias: Em nosso meio verificamos a elevada prevalência de 51,6% entre os diabéticos ambulatoriais (vs 38,7% em pacientes não-diabéticos). Houve predomínio dos bócios nodulares atóxicos, seguido por hipotireoidismo primário e menos vezes, hipertireoidismo.